Qu’est-ce que l’USP <645> et pourquoi est-ce important ?
L’USP <645> est un chapitre général de la pharmacopée des États-Unis (USP) qui décrit les procédures pour mesurer la conductivité de l’eau. Il établit des méthodes d’essai et des critères d’acceptation spécifiques pour différents types d’eau pharmaceutique, y compris l’eau purifiée (PW), l’eau pour injection (WFI), l’eau pour hémodialyse et d’autres eaux stériles.
La conductivité électrique est une mesure de la capacité d’une substance à transmettre une charge électrique. Dans les applications de qualité de l’eau, la conductivité résulte de matières ioniques dissoutes. Dans les systèmes d’eau pharmaceutique hautement contrôlés, les changements de conductivité indiquent souvent une contamination, bien que la conductivité serve également à évaluer la composition, la chimie et la consistance de l’eau. En raison de la vitesse relative et de la facilité de mesure de la conductivité, ce paramètre est régulé depuis longtemps dans de nombreuses applications et est largement utilisé comme indicateur précoce des changements dans la qualité de l’eau.
Les sels, le dioxyde de carbone dissous (CO2) et des niveaux de pH élevés augmentent les ions dans la solution, augmentant ainsi la conductivité. Les fluctuations de cette mesure indiquent la présence et le niveau d’impuretés ioniques, ce qui fournit des données sur la contamination de l’échantillon.
L’USP <645> fonctionne en tandem avec l'USP <643> « Total Organic Carbon », qui détaille la surveillance du carbone organique total présent dans un échantillon. Ensemble, ces tests de contrôle des limites chimiques essentiels déterminent s’il existe un contrôle suffisant dans le système de purification de l’eau. Le COT et la conductivité fournissent des évaluations non spécifiques de la qualité de l’eau, ce qui signifie qu’ils n’identifient pas d’espèces de contaminants spécifiques, mais mesurent plutôt des classes entières de contaminants. Cette paire de tests quantifie les niveaux de contamination qui pourraient indiquer une croissance microbienne, des résidus issus de processus de nettoyage insuffisants ou d’autres impuretés.
La conductivité, le COT, l’endotoxine et la charge biologique constituent quatre paramètres essentiels qui doivent être surveillés pour s’assurer que la PW et la WFI répondent aux exigences dela pharmacopée en matière de contrôle de la qualité (CQ).
Télécharger maintenant : Conductivité et échantillonnage du COT - Procédure opérationnelle normalisée (SOP) pour l’eau extrapure de qualité pharmaceutique
La surveillance de la conductivité et du COT fournit les informations nécessaires pour confirmer que la production de PW et de WFI est exempte de sous-produits de traitement. Par exemple, bien que les traitements de pré-conditionnement tels que l’ozone et l’électrodésionisation (EDI) réduisent la contamination, ils peuvent eux-mêmes contribuer à la production de contaminants s’ils ne sont pas correctement gérés. À l’inverse, bien que les processus physiques tels que l’osmose inverse et l’ultrafiltration n’introduisent pas de substances dans l’eau, la surveillance permet de s’assurer que ces systèmes restent fonctionnels et efficaces.
Qui est concerné par l’USP <645> ?
L’USP <645> concerne les installations qui produisent des eaux de qualité pharmaceutique ou utilisent ces eaux comme ingrédient et les fabricants d’instruments.
Les industries et secteurs touchés par l’USP <645> sont les suivants :
- Fabricants de produits pharmaceutiques et biopharmaceutiques
- Fabricants de dispositifs médicaux Fabricants d’ingrédients
- Établissements de recherche et de développement et instituts de recherche
- Laboratoires d’essais et de contrôle de la qualité sous contrat
- Fabricants de systèmes et d’instruments de purification de l’eau
- Certains établissements de santé et vétérinaires
De plus, les consultants en conception technique (EDC) et les entrepreneurs en ingénierie, approvisionnement et construction (EPC) desservant les industries des sciences de la vie devraient tenir compte de ces réglementations pour les tests au point d’utilisation.
Remarque : cette liste n’est pas exhaustive.
Présentation de l’USP <645> et tests de phase I, II et III
Les méthodes de test détaillées dans le chapitre 645 de l’USP suivent un processus par étapes à la complexité croissante. Ils s’adaptent à la fois aux scénarios de tests en ligne et hors ligne avec des considérations pour déterminer l’adéquation du conteneur d’échantillons. Il convient de noter que l’étape 1 est requise pour tous les échantillons, tandis que les étapes 2 et 3 ne sont utilisées que lorsqu’un échantillon ne respecte pas les limites des tests de l’étape 1.
Pour les fabricants de produits pharmaceutiques, l’état le plus souhaitable pour la conformité à la norme USP <645> est le test de conductivité de niveau 1. Il s'agit de la méthode la plus simple à exécuter, qui nécessite le moins de temps par échantillon. L’automatisation des tests USP <645> de niveau 1 permet un gain de temps considérable ainsi qu’une intégrité et une sécurité accrues des données. À l’heure actuelle, il n’existe aucune solution d’automatisation facilement disponible pour les tests de niveau 2 ou 3.
Les limites de conductivité pour l’étape 1 vont de 0,6 μS/cm à 0 °C à 3,1 μS/cm à 100 °C, avec des exigences de conductivité spécifiques détaillées par incréments de 5°. Si la conductivité mesurée dépasse la valeur du tableau, le test doit passer à l’étape 2.
L’étape 2 de la conductivité détaille les procédures de test telles que les ajustements de la température, l’agitation et l’observation afin de documenter le changement de conductivité dû à l’absorption du dioxyde de carbone atmosphérique. Si la valeur mesurée est inférieure à 0,1 μS/cm par tranche de 5 minutes, la conductivité est notée. La limite de conductivité pour l’étape 2 est de 2,1 μS/cm. Les mesures de conductivité à ce stade peuvent être compensées en température jusqu’à 25 °C. Si cette limite est dépassée, le test doit passer à l’étape 3.
L’étape 3 est effectuée dans les cinq minutes suivant la détermination de la conductivité de l’étape 2. La température de l’échantillon est maintenue à 25±1 °C avec l'ajout de chlorure de potassium. Le pH est déterminé à l’unité de pH 0,1 la plus proche. La limite de conductivité est déterminée à la valeur de pH mesurée. Les limites de conductivité dépendantes du pH vont de 4,7 μS/cm à un pH de 5,0 à 4,6 μS/cm à un pH de 7,0, avec des exigences de conductivité détaillées par incréments de 0,1 de pH.
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Télécharger maintenant : Meilleures pratiques pour l’analyse d’échantillons d’eau pour compendiums pour USP <643> et <645>
Télécharger maintenant : Conductivité électrique, dépendance à la température et méthodologie de l’instrument
Méthodes d’échantillonnage USP <645>
Comme mentionné ci-dessus, les réglementations USP <645> s’adaptent à la fois aux tests en ligne et hors ligne (laboratoire).
Tests en ligne pour USP <645>
Les tests en ligne consistent à mesurer des échantillons à l’aide d’un instrument doté d’une cellule de conductivité intégrée. Les échantillons sont automatiquement collectés et analysés, tandis que les données sont enregistrées sans interruption, ce qui permet une surveillance continue. Cela ne s’applique qu’aux tests de l’étape 1. Les tests de niveau 2 et 3 sont rarement effectués et ne sont pas des tests en ligne.
Télécharger maintenant : Procédure opérationnelle normalisée (SOP) pour l’échantillonnage de la conductivité et du COT
Télécharger maintenant : Étude de conductivité de linéarité de bas niveau
Tests hors ligne ou en laboratoire pour USP <645>
Les applications hors ligne s’appuient généralement sur des compteurs portables ou des tests en laboratoire, où un analyste du contrôle qualité recueille des échantillons pour effectuer des mesures périodiques. Bien que conforme, le choix de l’approche analytique ou de l’instrument peut avoir un impact significatif sur l’efficacité et l’intégrité des données.
Par exemple, lorsque les mesures de conductivité sont effectuées à l’aide d’un appareil de mesure et d’une sonde, les analystes échantillonnent et capturent les données manuellement, ce qui augmente le risque d’erreurs de transcription et réduit l’efficacité en laboratoire. Ces préoccupations peuvent être résolues en utilisant des instruments de laboratoire qui testent simultanément la conductivité et le carbone organique total (COT) à l’aide du même flacon d’échantillon. Cette approche offre des gains d’efficacité significatifs, une meilleure intégrité des données et moins de risques d’erreur.
L’USP <645> ne fait pas de recommandations spécifiques pour le développement du procédé, le lieu des tests, la fréquence des tests ou le choix des instruments. Ces choix doivent être basés sur la pertinence, le processus de fabrication et l’utilisation prévue.
Télécharger maintenant : Étude du pont de conductivité : de l’appareil de mesure et de la sonde en laboratoire à l’analyse automatisée
USP <645> Validation et vérification de la conductivité
La réglementation est indépendante de l’instrument, mais impose une vérification de la constante de cellule pour toutes les méthodes. De plus, le chapitre ne spécifie pas explicitement la fréquence ou les niveaux de concentration des vérifications, mais des vérifications régulières sont obligatoires pour garantir la conformité.
La constante de cellule doit être connue avec une précision de ±2 % et peut être vérifiée par deux approches :
- Directement, à l’aide de solutions dont la conductivité est connue ou traçable
- Indirectement, en comparant les lectures de l’instrument avec des capteurs de conductivité ayant des constantes de cellule connues ou traçables
Si nécessaire, les ajustements de la constante de cellule doivent suivre les protocoles du fabricant, la fréquence de vérification étant déterminée par les caractéristiques de conception du capteur.
Plusieurs facteurs peuvent compromettre la stabilité de la conductivité, le CO2 atmosphérique étant une préoccupation majeure. À de faibles niveaux de conductivité, les échantillons sont particulièrement susceptibles de donner des résultats erronés en raison des effets d’absorption et de désorption du CO2, qui peuvent introduire un biais de mesure involontaire. En revanche, les échantillons auxniveaux plus élevés sont moins insensibles aux impacts du CO2 dissous, mais les critères d’acceptation des pharmacopées de ±2 % par rapport aux valeurs indiquées deviennent plus représentatifs des performances réelles de l’instrument lors de l’utilisation de matériaux de référence à des niveaux de conductivité élevés.
L’étalonnage de la mesure de la résistance fournit une vérification supplémentaire en remplaçant les électrodes du capteur de conductivité par des résistances de précision traçables par le NIST (précises à ±0,1 %). La conductivité mesurée avec des résistances traçables doit se situer à moins de ±0,1 μS/cm des valeurs calculées, ce qui oblige les instruments à maintenir une résolution minimale de 0,1 μS/cm dans la plage la plus basse.
La vérification du système garantit des performances correctes en comparant les lectures de conductivité entre le système de l’utilisateur et les appareils étalonnés externes. Les valeurs doivent être à moins de ±5 % l’une de l’autre ou respecter des différences acceptables en fonction des plages de criticité et de conductivité de l’eau, avec des capteurs positionnés pour mesurer des échantillons identiques dans les mêmes conditions de température et de qualité de l’eau.
De nombreuses entreprises qui doivent se conformer à l’USP <645> vont au-delà de la vérification de référence de base de la constante de cellule en mettant en œuvre des contrôles d’adéquation des méthodes en utilisant différentes concentrations et des critères d’acceptation basés sur les capacités du procédé. Ces vérifications supplémentaires ne sont pas des exigences réglementaires, mais donnent aux installations une confiance supplémentaire dans l’adéquation de l’instrument à des méthodes spécifiques. Ces méthodes volontaires sont distinctes des vérifications obligatoires selon la pharmacopée et ne doivent pas être considérées comme un substitut aux évaluations de référence.
Peut-on tester la conductivité en même temps que le COT ?
La conductivité et le COT peuvent être testés simultanément à partir du même flacon d’échantillon, mais ils nécessitent généralement des méthodes et des instruments d’analyse différents. Les tests sont compatibles et n’interfèrent pas l'un avec l'autre lorsqu’ils sont effectués sur le même échantillon.
Pour effectuer simultanément des tests de conductivité et de COT de niveau 1 à partir d'un même récipient, il faut que le récipient ne contribue pas de manière significative à la conductivité ou au COT. De plus, le flacon doit réduire au minimum la contamination ionique et organique pour être conforme aux normes USP <645> et USP <643>.
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Nous pouvons vous aider à respecter l’USP <645>
Nos experts peuvent vous aider à choisir les instruments appropriés, à appliquer les procédures de test appropriées et à établir des procédures opérationnelles normalisées efficaces pour la documentation et la conformité.
Après avoir sélectionné une technologie appropriée et conforme, une qualification complète de l’instrument et une validation de la méthode doivent être effectuées avant que les données puissent être utilisées pour prendre des décisions sur la qualité. Notre expertise de pointe vous permet de bénéficier d’un soutien approfondi en matière de validation des méthodes et de stratégies de déploiement. Grâce à des décennies d’expérience spécialisée, nous avons affiné ces processus pour répondre aux exigences réglementaires les plus strictes tout en maintenant l’efficacité opérationnelle.
Les améliorations modernes de l’efficacité permettent désormais de tester à la fois la conductivité et le COT pour la conformité aux normes USP <645> et USP <643> à partir d’un seul échantillon à l’aide de flacons spécialisés qui empêchent la lixiviation ionique et la contamination par le CO2. Cette approche améliore l’intégrité de l’échantillon tout en réduisant le temps d’analyse par rapport aux méthodes traditionnelles.
De plus, de nombreuses installations ont adopté la surveillance en ligne de l’eau pour les tests de libération en temps réel (RTRT), éliminant ainsi le besoin d’échantillonnage manuel et rationalisant le processus de contrôle qualité. Cette mise en œuvre de la technologie d’analyse de procédé (PAT) fournit une mesure immédiate des attributs de qualité et démontre le contrôle du procédé dans un état validé, en particulier lors de l’utilisation d’une technologie conductométrique membranaire compatible.
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- Tony Saavedra, MBA
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Tony Saavedra, MBA, est le chef de produit des sciences de la vie pour la gamme d’instruments d’analyse Sievers de Veolia, et se concentre sur le logiciel et les instruments de mesure du carbone organique total (COT) de Sievers. Tony a commencé son mandat dans la gamme de produits Sievers au sein de GE Analytical Instruments en 2011 dans l’organisation des services sur site et a ensuite pris la responsabilité de diriger l’équipe des services techniques en Amérique du Nord où il a supervisé le support technique, le service en usine et les opérations de remise à neuf. Avant d’occuper son poste chez Sievers Products, Tony a servi pendant 10 ans dans l’US Navy où il a supervisé les inspections en vol et effectué des inspections d’assurance qualité et la maintenance de radars électroniques complexes et de suites de communication. Tony est titulaire d’une licence en technologie de l’ingénierie électronique de l’Université ECPI et d’un MBA de l’Université d’État du Colorado.
- Sydney Jannetta
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Sydney Jannetta est responsable marketing chez Veolia, et se consacre aux instruments Sievers. Sydney accompagne les clients d’instruments Sievers depuis six ans grâce à son expertise dans les applications de COT et d’endotoxines. Elle a fourni des services de développement de méthodes et d’essais de faisabilité à des fabricants de produits pharmaceutiques et a fait des présentations dans plus de 20 conférences nationales. Sydney est titulaire d’une licence en chimie de l’Université du Colorado du Nord.