Introduction : mesure, hypothèses et éventail des risques réglementaires

Lors de la vérification des données requises pour les analyses officinales de la qualité de l’eau, un résultat conforme n'est pas suffisant en soi au regard des BPF. Les inspections ou audits de la FDA coordonnés par l’EMA, la COFEPRIS ou d’autres organismes de réglementation vont plus loin : ils visent à vérifier que vous maîtrisez vos données, et non pas simplement que vous respectez les exigences minimales.

Dans le cas des mesures de carbone organique total (COT) et de carbone inorganique (CI), la méthode d’analyse pour le rejet d’eau extrapure (eau ultrapure) et d’eau pour injection (EPI) peut déterminer si les résultats d’un audit entrent dans la catégorie « risque élevé » ou « risque faible ». En termes simples, les hypothèses vous placent sur le spectre du risque réglementaire. Seules les preuves directes sont défendables.

Qu’est-ce qui est examiné lors d’un audit BPF ?

Dans le cadre d'un audit BPF (Bonnes pratiques de fabrication), les autorités de contrôle examinent minutieusement l'ensemble de votre écosystème de fabrication afin de vérifier le respect de normes strictes en matière de qualité et de sécurité. Connu sous le nom de « cinq piliers des BPF », un audit peut cibler les éléments suivants :

1. Procédures et documentation : procédures opérationnelles normalisées (SOP), enregistrements de lots, pistes d’audit, intégrité des données
2. Personnes: employés, dossiers de formation, compréhension et respect des processus
3. Locaux: installations comprenant les contrôles et l’entretien de l’environnement, le système de chauffage, de ventilation et de climatisation et l’entreposage à température contrôlée, la propreté et la lutte antiparasitaire
4. Processus : Évaluation de la validation des processus afin de s'assurer que la méthode de fabrication produit systématiquement les résultats escomptés ; examen des contrôles des changements et des registres des écarts/mesures correctives et préventives (CAPA) pour vérifier la manière dont vous analysez et résolvez les problèmes
5. Produits: matériaux, ingrédients, produit final, tests et étiquetage

Instrumentation pour l’analyse de la qualité de l’eau pharmaceutique

Les systèmes d’eau ultrapure et d’eau pour injection feront sans aucun doute l'objet d'un audit approfondi, et les instruments d'analyse qui mesurent les paramètres liés aux systèmes d'eau feront l'objet d'un examen tout aussi minutieux. Spécifique à l’instrumentation analytique, l’examen minutieux porte inévitablement sur la méthode de mesure, ainsi que sur les données.

Le choix de la technologie utilisée pour mesurer le COT et les limites potentielles de ses capacités de mesure du carbone pourraient poser problème dans le cadre d'un audit BPF, en particulier s'il s'avère difficile de justifier les résultats en raison de leur manque de spécificité vis-à-vis du carbone. Il est impératif de comprendre la différence entre les types de carbone (organique et inorganique) et il convient d'en tenir compte bien avant toute inspection.

Les vérificateurs évaluent les laboratoires en posant des questions détaillées sur les méthodes de collecte des données et sur la façon dont les résultats sont générés et enregistrés. Les exemples de questions ci-dessous reflètent ce que vous êtes susceptible d’entendre lors d’un audit. Prenez le temps d’y répondre de manière critique. Cet exercice vous aidera à déterminer si vos instruments et méthodes d'essai actuels permettent d'établir les dossiers de lots fiables et justifiables que les auditeurs s'attendent à trouver. Si vous repérez des faiblesses maintenant, vous pouvez y remédier avant qu’un auditeur ne le fasse.

Démontrer la spécificité du carbone

Question 1 de l’auditeur : « Comment démontrez-vous la spécificité du carbone ? »

Cette question crée souvent des tensions lors des inspections, et pour cause. Il y a une différence fondamentale entre la mesure du carbone réel et l’estimation de sa présence par des signaux secondaires.

Les capteurs à conductivité seule mesurent la variation ionique totale dans un échantillon. Le problème ? Ces capteurs ne peuvent pas faire la distinction entre le carbone organique et les ions inorganiques comme les chlorures ou les nitrates. Lorsqu'un inspecteur demande une preuve de la spécificité du carbone, un capteur de conductivité ne fournit qu'une hypothèse : celle qu'aucun ion perturbateur n'était présent. Cette hypothèse crée une lacune importante dans votre piste d'audit, et les hypothèses ne résistent généralement pas à l'examen minutieux d'un audit.

Les instruments d’analyse existent sur un spectre de risques réglementaires. Du côté des risques élevés, les capteurs fonctionnant uniquement sur la base de la conductivité présentent d'importantes failles en matière d'audit. Lorsque les auditeurs remettent en question vos méthodes ou contestent vos données, il est difficile de justifier ces capteurs. Du côté des risques faibles, les analyseurs de carbone conformes aux exigences d'audit présentent une situation bien différente. Ils fournissent des données défendables et traçables qui protègent vos dossiers de lots et résistent à l’examen réglementaire.

Les instruments conçus pour isoler le carbone sous forme de CO₂ avant l’analyse permettent d’obtenir une mesure précise du COT. L'isolement physique du carbone par rapport aux ions avant la détection garantit la spécificité en tant que fait chimique démontrable, et non pas simplement en tant que théorie. Cela permet d'établir une traçabilité ininterrompue des données, depuis les analyses chimiques initiales jusqu'au dossier électronique final. Lorsque les vérificateurs vous demandent comment vous savez qu’il s’agit de carbone, vous pouvez leur montrer, pas seulement leur dire.

Vous souhaitez en savoir plus ou consulter les données relatives à d'autres composés du défi ?

Téléchargez notre guide sur la technologie TOC.

Mesure du carbone inorganique

Question 2 de l’auditeur : « Comment le carbone inorganique est-il comptabilisé ? »

La gestion du carbone inorganique (CI) fait souvent l'objet de questions approfondies. Lorsque les inspecteurs de la FDA ou de la COFEPRIS mènent des enquêtes dans ce domaine, ils recherchent les zones d'ambiguïté. Si votre instrument détecte du carbone inorganique, vous êtes contraint de fournir une justification détaillée qui risque de ne pas tenir la route en cas d'examen approfondi.

Comparons :

Analyse sélective ou analyse du carbone réel

Mesure directe : le carbone inorganique est mesuré explicitement et rapporté indépendamment pour une piste de données claire.

Défense en cas d’audit : fournit des indicateurs étayés par des données qui réduisent au minimum le besoin de poser des questions supplémentaires.

Capteur de conductivité

Contribution estimée : la teneur en carbone inorganique est estimée à partir de la conductivité totale, ce qui nécessite une justification théorique et non fondée sur des données.

Risque d’audit : il est probable que l’inspecteur sonde la validité des hypothèses, ce qui augmente la durée et le risque de l’audit.

L'analyse sélective du carbone apporte une réponse claire et simple, en une seule phrase :

« Nous mesurons directement le carbone inorganique à l'aide d'un capteur de CO₂ dédié et nous communiquons ces résultats de manière indépendante, ce qui évite de recourir à des hypothèses mathématiques ou à des modèles théoriques de chimie de l'eau. »

Instrument d’enregistrement pour la surveillance de la qualité de l'eau selon les normes pharmacopées

Question de l'auditeur 3 : « est-ce que cela peut servir d'instrument d'enregistrement ? »

Pour servir d'« instrument d’enregistrement », un analyseur ne doit pas se contenter de surveiller les tendances. il doit répondre aux exigences de validation les plus rigoureuses (IQ/OQ/PQ) et aux tests en temps réel (RTT)), et respecter scrupuleusement les principes ALCOA+ en matière d'intégrité des données.

Voici un point essentiel que de nombreuses entreprises négligent : certains fabricants d'instruments utilisent des technologies d'analyse totalement différentes pour les tests en ligne en temps réel et pour l'analyse d'échantillons en laboratoire. Par exemple, ils peuvent utiliser un capteur de conductivité pour la surveillance en ligne des boucles d’eau, mais un analyseur basé sur la combustion dans le laboratoire de contrôle qualité. Lorsqu'un même échantillon donne des résultats différents selon la technologie utilisée pour l'analyser, cela pose un problème majeur lors des audits.

Veolia adopte une approche différente. Nos systèmes Sievers utilisent la même technologie de détection de conductivité à membrane pour les analyses en ligne et en laboratoire. Cette parité technologique élimine la variabilité analytique qui se produit lorsque différentes méthodes de détection sont appliquées au même échantillon. Que vous effectuiez une surveillance en continu dans votre boucle d'eau pour injection (WFI) ou que vous validiez des échantillons dans le laboratoire de contrôle qualité, vous utilisez la même méthode d'analyse.

Pourquoi est-ce important ? Au cours d’une enquête hors spécification (OOS), les incompatibilités technologiques créent de graves complications. Si votre instrument en ligne utilise des principes de détection différents de ceux de votre instrument de laboratoire, les auditeurs vous demanderont de justifier pourquoi les résultats ne concordent pas. Cela vous place dans une position complexe et à haut risque où vous défendez les différences méthodologiques plutôt que de discuter de la qualité réelle de l’échantillon. Lorsque les deux instruments utilisent une technologie identique, vos données fournissent un récit cohérent et fiable, depuis votre réseau de distribution d'eau jusqu'à votre laboratoire de contrôle qualité.

USP <1225> Validation des procédures de pharmacopée

Question 4 de l’auditeur : « Quel est votre justification de spécificité relative à l'USP <1225> ? »

En vertu de l’USP <1225>, le règlement relatif au développement et à la validation des procédures analytiques, la distinction entre la spécificité basée sur la méthode et la spécificité basée sur la justification est primordiale et pourrait faire la différence entre un audit sécurisé et un interrogatoire technique.

Les capteurs de conductivité s’appuient sur une spécificité basée sur la justification. Parce qu’ils ne peuvent pas isoler le signal de carbone, ils reposent sur l’hypothèse que le système d’eau est suffisamment stable pour que les ions non carbonés n’interfèrent pas. Dans un environnement conforme aux BPF, ce raisonnement théorique, qui ne repose pas sur des faits, constitue un handicap.

Les analyseurs de COT comme le Sievers M500 et le Sievers M9 atteignent la spécificité grâce à leur méthode de mesure elle-même. Ces instruments utilisent une membrane perméable aux gaz qui ne permet qu’au CO₂ d’atteindre le détecteur tout en excluant les composés interférents avant que la détection ne se produise. Cela signifie que vous n’avez pas besoin de justifier les hypothèses relatives à la chimie de l’eau auprès d’un auditeur. La technologie a déjà éliminé les interférences potentielles dans le cadre du processus de mesure.

On s’attend à ce qu’il atteigne le niveau de référence de l’USP <643>, de l’UPS <1225> et de l’USP <1226>. Cependant, c'est la mise en évidence d'un signal spécifique au carbone, vérifiable expérimentalement, qui garantit une véritable protection des lots et la conformité aux exigences d'audit.

Conclusion : la conformité grâce à des données défendables

La conformité à l’USP est le minimum. L’objectif est de défendre l’USP.

La principale défense contre l’échec de l’audit est la sélection d’un instrument qui fournit une mesure spécifique du carbone et une intégrité inattaquable des données. En allant au-delà des exigences minimales de conformité à l'USP, vous pouvez fournir des réponses fondées sur des données, plutôt que des récits basés sur des hypothèses.

Les analyseurs de COT, comme les Sievers M500 et Sievers M9, répondent aux normes réglementaires suivantes pour une tranquillité d’esprit totale :

• USP <643>, 1225 <> et 1226 <>
• Méthode alternative de la FDA ASTM E2656-10
• Partie 11 du CFR 21 et annexe 1 de l'UE : normes complètes d'intégrité des données ALCOA+
• Conforme aux exigences des inspections de la FDA, de l'EMA et de la COFEPRIS

Votre méthode de COT est-elle axée sur les données et prête pour l’audit ?

Pour le découvrir, téléchargez le guide de la technologie COT.

Auteurs :

Fergus Keenan

Fergus est chimiste analytique devenu chef de produit, qui construit et commercialise des instruments scientifiques dans les domaines des applications, des ventes, du marketing et de la gestion des produits. Il a auparavant travaillé au sein de diverses filiales de Thermo Fisher Scientific et de Danaher, ainsi que dans une start-up dynamique spécialisée dans la spectrométrie de masse, basée à Denver, nommée Exum Instruments.

Sydney Jannetta

est responsable marketing chez Veolia, spécialiste de la gamme d’instruments d’analyse Sievers. Sydney a soutenu les clients de Sievers au cours des dix dernières années grâce à son expertise dans les applications de carbone organique total (COT) et d’endotoxines. Elle a fourni des services de développement de méthodes et d’essais de faisabilité à des fabricants de produits pharmaceutiques et a fait des présentations dans plus de 20 conférences nationales. Sydney est titulaire d’une licence en chimie de l’Université du Colorado du Nord.

Lindsey Wohlman

est spécialiste du marketing chez Veolia et se consacre à la gamme d’instruments d’analyse Sievers. Elle collabore étroitement avec des ingénieurs, des scientifiques et des experts en produits pour développer du contenu qui transforme les contenus techniques en informations pratiques pour les clients et les parties prenantes de B2B. Son expérience en tant que spécialiste du marketing numérique dans les domaines de la technologie, des logiciels et de la fabrication lui a permis d’apprécier profondément le rôle que joue une communication claire dans la compréhension et l’instauration de la confiance. Lindsey est titulaire de deux Bachelor of Arts de l’Université du Colorado.